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流行病學(xué)調(diào)查顯示，全球約 ?300~400萬?SLE患者，患病率約 ?40~200/10萬人?，年均發(fā)病率約 ?1~10/10萬人?，女性占比高達(dá)?90%?。全球SLE患者中約有30%～70%在病程中發(fā)生腎臟受累，即狼瘡腎炎。傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍為當(dāng)前治療狼瘡腎炎的一線方案，但長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑往往帶來感染、骨髓抑制、繼發(fā)腫瘤等毒副作用。B細(xì)胞在狼瘡性腎炎的發(fā)病機(jī)制中起著核心作用，免疫系統(tǒng)重塑有望成為繼廣譜免疫抑制劑和靶向抗體之后的第三類戰(zhàn)略技術(shù)路徑。mRNA-CAR-T以其安全性更高、可控性更強(qiáng)、耗竭深度更廣的技術(shù)特征，有望成為區(qū)別于傳統(tǒng)CAR-T、抗體藥物及小分子治療的新一代免疫重置工具。mRNA in vivo CAR-T在體內(nèi)瞬時(shí)表達(dá)，不僅避免了病毒載體整合帶來的基因插入風(fēng)險(xiǎn)，而且在表達(dá)動(dòng)力學(xué)上更為可控，可通過重復(fù)給藥靈活調(diào)節(jié)CAR活性。瑞吉生物的T細(xì)胞靶向遞送技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)無需清淋的現(xiàn)貨型In vivo CAR-T治療狼瘡腎炎藥物的開發(fā)。

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是由帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活后引起的病毒性皮膚病，水皰伴神經(jīng)痛為特征，部分患者還有帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）的后遺癥。現(xiàn)有的減毒活疫苗感維^?保護(hù)效率較弱，重組蛋白疫苗Shingrix具有95%以上的保護(hù)率，但也具有較強(qiáng)的副反應(yīng)。表達(dá)gE蛋白的mRNA技術(shù)能夠通過自佐劑效應(yīng)，避免使用佐劑，在高保護(hù)率的基礎(chǔ)上極大的提高安全性。

瑞吉生物使用以下具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)要素：

（1）優(yōu)化的UTR序列和Poly(A)尾序列；（2）具有組織特異性并拿到DMF號(hào)的RhCap2-6；（3）拿到中美DMF備案登記的陽離子脂質(zhì)T19通過DOE實(shí)驗(yàn)篩選形成的脾臟靶向LNP RhLNP-IE (T19)，通過綜合應(yīng)用來增強(qiáng)翻譯效率和提高穩(wěn)定性。并通過凍干形成凍干制劑進(jìn)一步提升了穩(wěn)定性與運(yùn)輸可及性，完成了從早研、工藝開發(fā)、中試生產(chǎn)及非臨床評(píng)價(jià)，獲得了IND批件并啟動(dòng)了臨床。產(chǎn)品在保證體液免疫水平非劣的前提下，誘導(dǎo)了更高的CD4⁺特異性細(xì)胞免疫。

與傳統(tǒng)技術(shù)路線相比，mRNA疫苗通常具有更高免疫原性，特別是在刺激細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)方面，有望為結(jié)核病預(yù)防和治療開辟新時(shí)代。瑞吉生物開發(fā)了凍干結(jié)核病mRNA疫苗RH119，旨在預(yù)防健康人群感染結(jié)核分枝桿菌、預(yù)防潛伏感染和密切接觸者結(jié)核病發(fā)病，并提高治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果。目前TB疫苗抗原表位篩選處于瓶頸期和試錯(cuò)期，臨床階段的TB疫苗抗原靶點(diǎn)近10種，但效果均不理想，因此需繼續(xù)開展大范圍抗原篩選。瑞吉生物與國內(nèi)多家結(jié)核病專科醫(yī)院合作，從結(jié)核病臨床隊(duì)列出發(fā)，結(jié)合AI算法篩選結(jié)核分枝桿菌全生命周期優(yōu)勢(shì)抗原，利用優(yōu)化后的結(jié)核分枝桿菌抗原篩選模型，快速評(píng)價(jià)覆蓋結(jié)核分枝桿菌全生命周期抗原的免疫原性及保護(hù)效力，確定最佳的結(jié)核分枝桿菌優(yōu)勢(shì)抗原組合。RH119基于新型mRNA技術(shù)平臺(tái)，運(yùn)用瑞吉生物獨(dú)特的免疫增強(qiáng)技術(shù)（抗原設(shè)計(jì)、免疫增強(qiáng)型帽結(jié)構(gòu)類似物和LNP遞送系統(tǒng)）以及世界領(lǐng)先的mRNA-LNP凍干制劑技術(shù)，在臨床前評(píng)估中展現(xiàn)出高水平的免疫應(yīng)答和保護(hù)效果。mRNA自身的先天免疫原性有利于疫苗接種，可激活免疫系統(tǒng)，如TLR系統(tǒng)受mRNA激活后，誘導(dǎo)DC細(xì)胞成熟，進(jìn)一步產(chǎn)生強(qiáng)大的B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫反應(yīng)。

下呼吸道感染是世界上最致命的傳染病，是引起死亡的第四大原因，2019全球近260萬人因此死亡。由此可見，呼吸道感染一直以來都是全球面臨的巨大挑戰(zhàn)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，可引起呼吸道感染的病毒有幾十種之多，包括冠狀病毒、流感病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒等。如何通過聯(lián)苗的形式減少接種次數(shù)、提高接種效率、降低耦合反應(yīng)，一直是疫苗開發(fā)的難點(diǎn)。

泛呼吸道聯(lián)苗的開發(fā)主要有兩個(gè)難點(diǎn)：（1） 抗原結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，比如新冠病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒的融合前構(gòu)象設(shè)計(jì)；（2）多價(jià)疫苗的共包封工藝突破及質(zhì)量方法開發(fā)。本公司聯(lián)苗管線基于成熟的基礎(chǔ)要素和技術(shù)，從AI抗原設(shè)計(jì)、免疫增強(qiáng)制劑處方、凍干工藝以及工藝生產(chǎn)和質(zhì)量控制等方面，系統(tǒng)性攻克了泛呼吸道聯(lián)苗開發(fā)過程中諸多技術(shù)難點(diǎn)，建立了完整的聯(lián)苗開發(fā)生產(chǎn)流程。以呼吸道合胞病毒疫苗和人偏肺疫苗作為基礎(chǔ)苗開展聯(lián)苗開發(fā)工作。